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2012 年，7 岁的血液癌症患者 Emily Whitehead 靠实验性 CAR-T 疗法绝境重生，如今已无癌生存十几年。这一奇迹让CAR-T疗法这一“活的药物”走进临床视野，而其背后是长达几十年的科研接力。目前，全球有七款产品获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，中国近年也迎来了本土及合作产品，在临床研究和商业化方面均取得了令人瞩目的成绩。CAR-T疗法技术发展正迅速迭代演进，这项能重启免疫的“活的药物”是如何成为患者“最后希望”的？

撰文 | 李娟

进入11月，刚刚结束的2025年国家医保谈判（“国谈”）传来好消息，高达百万元一剂的CAR-T疗法有望纳入商保。据报道，目前国内有5款CAR-T药物均通过专家评审，走上了谈判桌。此前，由于价格高昂，CAR-T药物始终未进入“国谈”门槛。高成本不仅源自个体化定制、复杂的细胞制备流程，也反映了创新药物商业化的艰难。正因如此，CAR-T 能否进入医保/商保体系，一直是公众和行业共同关注的焦点，谈判桌上的价格博弈更牵动着无数患者的心。

这究竟是一种怎样的疗法，让它被寄予如此厚望？

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy，嵌合抗原受体T细胞）疗法是细胞基因治疗领域的革命性突破，被称为“活的药物”（Living Drugs）。该疗法的核心是利用癌症患者自身的免疫细胞—— T细胞，通过基因工程技术将其改造成杀伤力强大的CAR-T 细胞，再回输患者体内。CAR-T 细胞如同精准导航的“导弹”，可特异性识别并清除表达靶抗原的癌细胞。这一疗法为标准治疗无效的患者带来长期缓解的可能。一个女孩的绝处逢生

让CAR-T疗法真正获得全球关注的焦点案例，是2012年4月在美国费城儿童医院接受治疗的7岁女孩Emily Whitehead。

Emily患有B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），这是一种高侵袭性的血液肿瘤。她在经历两次复发后，对所有标准的高强度化疗均产生了抵抗，几乎被判“无药可治”。于是她的父母选择了当时仍在临床试验阶段的CAR-T疗法——CTL019（tisagenlecleucel，获批后商品名Kymriah）。Emily成为全球首位接受CAR-T疗法的儿童患者。

CAR-T细胞在Emily体内迅速扩增并识别癌细胞。然而，这种强大的抗肿瘤活性也带来了巨大的副作用。临床团队监测发现，患者体内白介素-6（IL-6）水平极高，提示发生了严重的细胞因子释放综合征（CRS）。Emily出现了高烧、低血压、呼吸衰竭等全身炎症反应，病情危急，只能转入儿科重症监护室（PICU），并依赖机械通气和血管升压药维持生命。面对这场未曾预料的临床危机，该团队做出了一项关键且大胆的决策：使用抗IL-6受体单克隆抗体托珠单抗（Tocilizumab）进行干预。

这一干预被证明是里程碑式的，托珠单抗在短短数小时内迅速逆转了Emily的CRS症状，使其脱离了生命危险。更为重要的是，托珠单抗的使用并未影响CAR-T细胞对癌细胞的杀伤活性和体内扩增能力。通过Emily的案例，医学界首次确立了托珠单抗作为CAR-T相关CRS的标准管理方案，极大地提升了该疗法的安全性，并由此推动了CAR-T的商业化进程。

此后，Emily的癌症获得了完全缓解（CR）。至2025年最新可查近况，她已经无癌生存超过13年，并成为一名大学生。

目前，CAR-T疗法在临床上的成功已迅速转化为全球范围内的获批药物。数据显示，截至2023年底，全球范围内有超过 34400名患者接受了自体CAR-T细胞免疫疗法。

图1 体外CAR-T细胞疗法示意图。通过白细胞分离术从患者或健康供体体内分离出T细胞，再利用针对特定癌症抗原设计的嵌合抗原受体（CAR）构建体，对这些T细胞进行基因修饰。随后，对这些修饰后的T细胞进行培养和扩增，再回输至患者体内。激活后的 CAR-T 细胞能够识别并杀伤表达靶向抗原的癌细胞，且有望为患者提供针对癌症复发的长期免疫保护。图源：参考文献[15]

跨越四十年的科研接力

CAR-T疗法的诞生历程，跨越四十年，凝聚了几代科学家对于“改造免疫系统”的执着探索。以下几位核心科学家的接力贡献分别奠定了该疗法“概念、设计、临床”三个关键里程碑。

表1 CAR-T 疗法研发历程及核心科学家。作者整理

1. 概念提出 —— Zelig Eshhar提出“CAR”概念，绕开MHC限制

20世纪80年代，以色列魏茨曼科学研究所的免疫学家 Zelig Eshhar 提出了“嵌合抗原受体”（CAR）的概念。那时，科学界已经知道T细胞是人体清除异常细胞的关键武器，但它们必须通过“主要组织相容性复合体”（MHC）才能识别抗原。MHC就像细胞表面的一块“展示牌”，会把体内产生的肿瘤相关片段展示给T细胞看。如果展示的内容异常，T细胞就会发动攻击。但是，肿瘤细胞往往通过下调MHC逃避免疫监视，进而限制了T细胞在癌症治疗中的应用。

Eshhar构想了一种能够绕开这一限制的“合成受体”，让T细胞直接识别肿瘤细胞表面的特异性分子。他和同事把抗体的可变区（能识别特定抗原）与T细胞受体的信号区（如CD3ζ链）融合，创造出世界上第一代CAR。

通过小鼠实验，Eshhar团队证实改造后的T细胞确实能够识别并攻击癌细胞。这一成果在当时颇具革命性——它首次证明T细胞不必再受限于MHC的框架，可以被“重新编程”为一种可定制的抗癌武器。虽然这种第一代CAR缺乏持续性和体内扩增能力，未能在临床上发挥太大作用，但Eshhar的工作为后来所有CAR-T研究提供了概念蓝图。可以说，他为后人打开了“设计免疫细胞”的大门。

2. 结构优化 —— Michel Sadelain引入共刺激信号，增强持久活性

如果说Eshhar点燃了第一束火花，那么纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的 Michel Sadelain 则将这束火花发展成真正可行的设计方案。

1990年代末到2000年代初，研究者逐渐认识到，第一代CAR-T在患者体内无法持久存活的关键在于T细胞缺乏“第二信号”，即“共刺激信号”，以帮助T细胞在识别到抗原后持续攻击肿瘤细胞。这促使Sadelain在2002年前后设计出第二代CAR。

Sadelain团队在Eshhar原有的CAR结构中，加入了共刺激分子（如 CD28 或 4-1BB）的胞内信号域。这一改进使CAR-T在识别抗原时不仅能被激活，还能获得存活和增殖的动力，从而在患者体内维持更长时间。Sadelain 的工作使CAR-T从概念走向可行的治疗工具，被认为是CAR-T疗法从实验室概念迈向临床应用的关键一步。

图2 传统 T 细胞受体（TCR）与人工合成嵌合抗原受体（CAR）在肿瘤抗原识别中的差异。图源：参考文献[1]

此后，Sadelain还继续推动第三代CAR（引入双共刺激信号）的探索。通过系统比较七种含不同共刺激信号组合的 CAR 结构，他们发现 CD28 与 4-1BB 配体的协同配置可实现杀伤功能与细胞持久性的最佳平衡。

3. 临床突破 —— Carl June推动临床，实现难治血液肿瘤的长期缓解

如果说Eshhar提供了理论，Sadelain提供了结构，那么真正将CAR-T推向患者、创造临床奇迹的，是宾夕法尼亚大学的 Carl June。

June 原本是一位研究HIV感染患者T细胞功能障碍的免疫学家。他早期的研究经历，使他意识到改造T细胞用于治疗疾病并非不可行。

进入2000年代，June 与同事 Bruce Levine合作，将第二代CAR-T应用于治疗血液肿瘤，他们选择了B细胞白血病常见的靶点 CD19。2010年，他们在复发/难治的急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展临床试验。结果令人震惊：部分患者在几乎没有治疗选择的情况下实现了完全缓解。

最具代表性的案例就是上文提到的女孩Emily。她的成功治疗在全球范围内引发轰动，成为CAR-T从科学探索转向临床应用的标志性事件。

2011年，June团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了首批CLL患者长期缓解的数据，更是奠定了CAR-T在血液肿瘤治疗领域的地位。在Emily等患者中，他们被输注的CTL019细胞在体内的扩增水平达到初始水平的1000倍以上；并且研究人员在B-ALL患者的脑脊液（CSF）中检测到高水平且持久存在的CAR-T细胞。June团队的后续研究证实，CAR-T细胞能够高效迁徙到中枢神经系统，这一发现为治疗原发性CNS淋巴瘤以及预防难治性ALL患者中枢复发提供了新机制。

在June的推动下，宾夕法尼亚大学与诺华合作，着手CAR-T的产业化开发。2017年，Kymriah 成为全球首个获美国FDA批准的CAR-T疗法，标志着CAR-T从实验室走向了临床、监管和产业化，真正改变了癌症治疗的格局。

商业化浪潮：FDA/NMPA获批“活的药物”一览

目前，共有七款CAR-T产品获FDA批准上市。这些疗法主要针对三类血液系统恶性肿瘤：四款用于治疗B细胞淋巴瘤，三款用于B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），以及两款用于多发性骨髓瘤（MM）。

表2 截至 2024 年 FDA 已批准CAR-T 产品。作者整理

尽管靶点、结构与适应症各不相同，所有已上市的 CAR-T 产品都采用第二代 CAR 架构。这一设计由抗原结合域、铰链区、跨膜区、共刺激域和 T 细胞激活域构成，在功能上实现了“识别—信号—激活”的完整闭环。其中最具代表性的是靶向 CD19 的几款疗法，它们的抗原结合域均源自小鼠单克隆抗体FMC63 的单链可变片段（scFv）。在具体产品设计上，不同公司在共刺激信号与制造工艺上进行了差异化创新。

图3 截至2023年FDA批准的六款CAR-T产品及其结构设计特点。这六款也是目前欧盟获批产品。图源：参考文献[2]

中国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年首次批准了CAR-T产品，包括阿基仑赛注射液（Yescarta）等。中国首个本土CAR-T产品是泽沃基仑赛注射液（Relma-cel），用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）。

表3 截至 2025年11月中国 CAR-T 产品获批情况。整理自参考文献[5]

中国在 CAR-T 疗法的快速扩张得益于政府支持、强劲的金融投资和巨大的患者需求，目前相关临床试验数量已超越美国。然而，在如何协调快速扩张、监管及医疗整合方面仍有很大挑战。

CAR-T技术的迭代演进

如今，CAR-T疗法已进入迭代演进阶段。

其中，第三代 CAR-T增加了第二个共刺激域（如 CD28+4-1BB、CD28+OX40），以助力 T 细胞攻击肿瘤细胞更久更猛。然而在临床试验中，这一改变并没有显著的疗效优势，反而可能因过度激活而增加毒性，因此目前商业化批准的产品仍以第二代 CAR-T 为主。

第四代 CAR-T（TRUCK-T，T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing，即重定向用于通用细胞因子介导杀伤的T细胞）或第五代（NEXT GEN，泛指下一代）的核心创新是增加了一个额外的基因表达盒：当 CAR 识别到肿瘤抗原并被激活时，会触发额外基因的表达。例如，细胞因子（如 IL-12、IL-15、IL-18）的表达能增强肿瘤局部免疫反应，招募自然杀伤细胞、巨噬细胞等形成“协同杀伤网络”；免疫调控分子的表达能够解除 T 细胞抑制；安全控制基因的表达能在出现严重副作用时诱导关闭 CAR-T 活性。

从 CAR到TRUCK，代表着CAR 负责“导航与定位”，TRUCK 负责“运送免疫武器”的技术递进。TRUCK的概念是由德国科隆大学的 Hinrich Abken 团队于 2014 年提出。

图4上图：CAR-T 细胞结构迭代示意图：包含胞内结构域、跨膜结构域和胞外结构域。下图：五代 CAR 的演变过程：从仅含一个激活结构域的第一代 CAR，到旨在提升安全性和有效性的最新一代（下一代）CAR。图源：参考文献[16]“活药物”的挑战：毒性、复发与长期安全性警示

尽管CAR-T疗法展示了卓越的疗效，但伴随其而来的毒性（如CRS）管理、感染、复发机制的阐明和潜在的长期安全性风险，仍是临床实践和未来研究的重点挑战。

感染风险：在CAR-T清除带有CD19或BCMA的癌细胞时，会有脱靶效应导致健康的B细胞和浆细胞被清除，引发B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症。长期随访数据显示，低丙种球蛋白血症的持续发生率高达18%至74%。

这种长期的免疫缺陷显著增加了患者发生严重感染的风险。欧美专家共识建议，接受靶向CD19或BCMA的CAR-T治疗的患者，需要进行长期（可能终生）监测B细胞和IgG水平。对于严重低丙种球蛋白血症或有复发性感染史的患者，应进行定期的静脉或皮下免疫球蛋白替代治疗（IVIG/SCIG）以预防感染。

复发：抗原逃逸是CAR-T疗法后复发的主要机制，在B-ALL疾病中，高达16%至68%的复发病例表现为CD19抗原的丢失或下调。这可能是由于肿瘤细胞停止表达CD19、CD19蛋白结构改变，或在免疫选择压力下，肿瘤细胞发生谱系转换，转化为CD19阴性的急性髓细胞白血病（AML）细胞。在多发性骨髓瘤中，BCMA靶向CAR-T后的复发也与BCMA抗原的丢失或表达下调有关。

针对抗原逃逸引起的复发风险，下一代CAR-T技术正采用双靶点设计，如同时靶向CD19/CD20或CD19/CD22，以降低肿瘤细胞同时丢失两个靶点的几率。

最新安全警示：2023年，美国FDA发布了针对CAR-T疗法潜在长期风险的重大安全警示，涉及继发性T细胞恶性肿瘤（包括T细胞淋巴瘤和白血病）。该警示涵盖了所有已批准的CD19和BCMA靶向的自体CAR-T产品。

然而，专家强调，CAR-T患者此前接受的大量化疗和放疗本身，就会导致继发性血液恶性肿瘤【如AML和骨髓增生异常综合征（MDS）】，其风险远高于目前观察到的CAR-T相关T细胞恶性肿瘤的极低发病率。尽管如此，FDA仍要求所有接受CAR-T治疗的患者和临床试验参与者必须接受终生监测，以评估新的恶性肿瘤风险。普惠之路：通用型CAR-T和体内 CAR-T的破局

CAR-T疗法的高昂成本是其普及面临的最大障碍。以阿基仑赛注射液为例，其在美国上市定价约为37.3万美元。这种高价源于CAR-T疗法生产过程的复杂性。

首先，大多数已获批的CAR-T产品采用自体制备的方式，即使用患者自身的T细胞进行定制化生产。这种“订单式”生产流程涉及高标准生产环境、复杂的病毒载体制造和严格的质量控制。其次，自体CAR-T制备周期长，且存在批次失败的风险，可能无法及时救治病情危重的患者。同时，该疗法高度依赖专业医疗资源（如ICU和多学科专家团队），因此这项技术上革命性的突破，在普惠性上却受制于经济和资源的高门槛。

为了应对传统CAR-T制造模式的复杂性和高成本挑战，研究人员正在开发通用型（Off-the-shelf）CAR-T，即使用健康供者的T细胞，并利用先进的基因编辑技术（如TALENs或CRISPR-Cas9）敲除内源TCR和MHC分子，以防止宿主对移植物的排斥反应和移植物抗宿主病（GVHD）。另外，在生产方面引入快速制造平台，可实现细胞产品的批量生产和储存，极大降低成本并缩短等待时间，从而提高可及性。

图 4 自体 CAR-T 细胞制备流程示意图。包含五大核心步骤：初始细胞分离、T 细胞活化、CAR 转基因（或 mRNA）导入、细胞扩增及最终制剂制备。图源：参考文献[9]

除了通用型CAR-T，还有另一类技术路线，即体内CAR-T（in vivo CAR-T）疗法。它通过系统性注射递送载体（如工程化的纳米载体或病毒载体），将编码CAR结构的基因或mRNA直接递送到患者体内的T细胞中，实现T细胞的“原位”（in situ）重编程 。

体内CAR-T疗法将复杂的体外制造过程转化为只需一次标准的静脉注射，有望大幅降低生产成本，缩短周转时间，实现细胞疗法的“药品化”和“即用型”标准化普及。此外，由于避免了体外过度操作，体内生成的CAR-T细胞功能衰竭风险可能较低，可能减轻传统疗法中常见的毒性发生率和严重程度。

图5 体内 CAR-T 细胞疗法的原理示意图。体内 CAR-T 细胞疗法通过全身性给药，将包裹在病毒载体或纳米颗粒中的 CAR 基因编辑构建体送入体内，以此简化体外 CAR-T 细胞疗法的流程。这些载体可特异性靶向 T 细胞并释放基因编辑物质，进而诱导 T 细胞表面表达 CAR 构建体。由此产生的 CAR-T 细胞能够特异性识别癌细胞，随后自身被激活并增殖，从而有效清除血液中的癌细胞或恶性肿瘤细胞。图源：参考文献[15]

下一战场：CAR-T攻克实体瘤瓶颈

如上所述，CAR-T 疗法在血液肿瘤中取得了显著成功，但在实体瘤中的应用仍面临一系列复杂挑战和瓶颈。

首先，缺乏理想靶点是最突出的问题之一。与 B 细胞肿瘤中相对特异的 CD19 不同，实体瘤往往缺少仅在肿瘤细胞上高表达，而在正常组织中完全沉默的抗原。诸如 HER2、EGFR、GD2 或 Claudin18.2 等靶点在正常组织中也存在低水平表达，这使得脱靶毒性成为 CAR-T 实体瘤治疗的首要安全隐患。

其次，肿瘤微环境的免疫抑制作用严重限制了 CAR-T 的活性。实体瘤内部富含免疫抑制性细胞（如调节性 T 细胞、髓源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞），它们释放 TGF-β、IL-10、IDO 等因子，形成一种对 T 细胞极为不利的免疫生态。此外，致密的基质结构和血管屏障也阻碍了 CAR-T 的渗透与扩散，使细胞难以抵达肿瘤核心区域。此外，CAR-T 在实体瘤环境中难以建立持久的记忆性 T 细胞群体，无法维持长期免疫监控。

为应对“进不去、认不准、活不久、被抑制”的上述难题，研究者们正从结构设计、功能强化和联合疗法等多个方向寻求突破。

在结构层面，研究人员提出多靶点或逻辑门型 CAR 设计，通过“双抗原识别”机制提升特异性和覆盖度，即T细胞只有在识别到两个特定抗原时才被激活。在功能层面，第四代CAR-T 细胞（TRUCKs 型）可在识别肿瘤后分泌细胞因子（如 IL-12、IL-18），主动改造肿瘤微环境。此外，工程化表达趋化因子受体（如 CXCR2、CCR2b）或基质降解酶（如 heparanase）可帮助 CAR-T 穿透肿瘤屏障。而在治疗策略方面，联合治疗成为重要方向，例如CAR-T与 PD-1/PD-L1 抑制剂、放疗、溶瘤病毒或抗血管生成药物联用，被证明能增强 T 细胞活性和肿瘤浸润。

总体而言，CAR-T 的现代研究正通过靶点优化、微环境重塑和细胞工程等手段，尝试逐步破解这些难题，为实体瘤免疫治疗开辟新的前景。

结语

CAR-T细胞疗法是肿瘤免疫学发展史上的一个里程碑，它让一度无药可救的血液恶性肿瘤迎来潜在的治愈，并已在全球范围内广泛应用推广，同时开始应战实体瘤。

目前，全球各家产品致力于追求更快制造周期、更高一致性与更好体内持久性的产品，在制造工艺、细胞纯化／选择、转导效率、T 细胞亚群组合（如 CD4／CD8 比例）、记忆型 T 细胞富集等方面不断优化。提高疗效、安全性和普惠性，以期将这一“活的药物”惠及更广泛的癌症患者群体。

参考文献

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[10] Emily Whitehead, First Pediatric Patient to Receive CAR T-Cell Therapy, Celebrates Cure 10 Years Later | Children's Hospital of Philadelphia, https://www.chop.edu/news/emily-whitehead-first-pediatric-patient-receive-car-t-cell-therapy-celebrates-cure-10-years

[11] Management of Hypogammaglobulinaemia and B-Cell Aplasia - The EBMT/EHA CAR-T Cell Handbook - NCBI Bookshelf, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK584138/

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